Variations in the poly-histidine repeat motif of HOXA1contribute to bicuspid aortic valve in mouse and zebrafish
La bicuspidie aortique est une anomalie anatomique de la valve aortique qui présente deux feuillets au lieu de trois feuillets (coronaire droit, coronaire gauche et non coronaire). Il s’agit de l’anomalie cardiaque congénitale la plus fréquente. On estime qu’environ 2% de la population présente cette anomalie. Bien que hautement héréditaire, peu de mutations causales ont été identifiées chez les patients porteurs de cette anomalie. L’équipe de Stéphane Zaffran, Directeur de recherche Inserm du Centre de génétique médicale de Marseille (MMG – AMU/Inserm) en collaboration avec l’équipe de Chris Jopling, Chargé de recherche de l’Institut de génomique fonctionnelle (IGF – Université de Montpellier/CNRS/Inserm) dans leur étude décrit l’identification de variants indel rares dans le domaine histidine homopolymérique du facteur de transcription HOXA1 chez des patients ayant une bicuspidie aortique. L’analyse in vitro montre que la perturbation de ce motif entraîne une réduction significative de la demi-vie de la protéine HOXA1et une activité transcriptionnelle anormale de ce facteur. Chez le poisson zèbre, le ciblage de l’orthologue hoxa1a entraîne des défauts de la valve aortique. Des tests in vivo indiquent que les variants identifiés chez l’homme se comportent comme des dominants négatifs entraînant un développement anormal de la valve chez le poisson lorsqu’ils sont injectés à un stade précoce. Chez la souris, l’invalidation du gène Hoxa1 conduit à une bicuspidie aortique associée un très petit feuillet non coronaire rudimentaire. Notre étude montre également que les souris portant une mutation perturbant le motif poly-histidine présentent un phénotype similaire. Le traçage génétique chez les souris Hoxa1-/- révèle une réduction anormale des cellules dérivées de la crête neurale dans le feuillet valvulaire, qui est causée par un défaut migration précoce de ces cellules. En conclusion, l’étude des chercheurs identifie des variants indel rares dans le motif poly-histidine de HOXA1 associés à la bicuspidie aortique. Voir la publication.
Contact chercheur
Stéphane Zaffran
Directeur de Recherche
Inserm | U1251 Centre de Génétique Médicale de Marseille
Faculté de Médecine, 27 Bd Jean Moulin | 13005 Marseille
Tél. +33 (0)491 324936
Mail : stephane.zaffran@univ-amu.fr
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