Pour la troisième année l’Inserm a lancé deux appels à projets destinés à favoriser les collaborations internationales.
Projet de recherche international (ou International Research Project – IRP), avec lequel l’Inserm soutient des partenariats en consolidation jusqu’à 75 000 € sur cinq ans. Cette année, l’appel ciblait les projets en partenariat avec des pays dont la dépense intérieure de recherche et développement par rapport au PIB (DIR / PIB) était inférieur à 2 %. Ainsi, bien que l’on retrouve en tête, cette année encore, des pays avec lesquels l’Inserm entretient des partenariats bien établis (Espagne, Canada, Brésil, Italie…), le pari de l’accès à cet appel à des pays partenaires à plus faible DIRD est gagné, avec la présence, tant dans les candidatures que parmi les lauréats, notamment la Mongolie, le Benin, le Cameroun et la Bulgarie.
Tremplin international (ou First step) destiné aux projets en phase d’exploration, doté de 10 000 € sur une année pour explorer des pistes de collaboration avec une équipe étrangère. Cette année les projets proposés en partenariat avec des pays anglophones se démarquent (États-Unis, Royaume-Uni, Canada), mais également avec la Chine, l’Allemagne, l’Argentine, l’Espagne et les Pays-Bas.
Lauréats des projets de recherche internationaux / International research project (IRP)
Vers un essai clinique de l’imagerie de champ sombre pour le diagnostic du cancer du poumon (Linx)
Emmanuel Brun. European synchrotron radiation facility. Grenoble
+ School of Physics and Astronomy. Monash University. Melbourne (Australie)
+ School of Physical and Chemical Sciences. University of Canterbury. Christchurch (Nouvelle-Zélande)
La combinaison du contraste de phase des rayons X (PC) et l’imagerie en champ sombre (DFI) surpassent en résolution et en sensibilité les modalités d’imagerie dynamique 3D conventionnelles. Linx propose de réaliser un essai clinique inédit d’imagerie pulmonaire PCDFI en 3D. Les chercheurs utiliseront, pour validation, le rayonnement synchrotron (en Australie), et, pour un usage généralisé, une source conventionnelle de rayons X de laboratoire (à Grenoble). Le projet s’attaquera aux défis logiciels liés à la mise en œuvre de la PC-DFI à faible dose de rayonnement pour imager les patients souffrant de tumeurs pulmonaires.
Interféron-gamma et mitochondries dans la maladie de Chagas : biomarqueurs et cibles thérapeutiques (IFNG-Mito)
Christophe Chevillard. Théories et approches de la complexité génomique. Marseille
+ Laboratory of Clinical Immunology and Allergy (LIM60). Heart Institute. Sao Paulo (Brésil)
IFNG-Mito propose de décrypter la physiopathologie et la génétique du développement des cardiomyopathies chroniques chagasiques pour identifier des traitements et des bio-marqueurs susceptibles d’améliorer la survie des patients.
Mécanismes de la dégénération des motoneurones dans un modèle nématode d’amyotrophie spinale infantile (SMA-Worm)
Denis Dupuy. Acides nucléiques : régulations naturelle et artificielle (Arna). Bordeaux
+ Neurobiology Lab. Institute of biosciences and bioresources. Naples (Italie)
SMA-Worm utilisera des approches systématiques dans un modèle nématode pour identifier les interacteurs fonctionnels qui pourraient contribuer à l’étiologie de l’amyotrophie spinale (une maladie neuromusculaire génétique rare qui se caractérise par une faiblesse musculaire progressive). Le projet reposera ainsi sur l’analyse comparative des transcriptomes neuronaux entre les neurones moteurs et sensoriels pour identifier les acteurs critiques de la survie, sur l’identification d’interacteurs protéiques SMN1 spécifiques aux types neuronaux, et sur le criblage in vivo d’interacteurs génétiques de SMN1 affectant la survie des neurones.
Ingénierie d’un nouvel inhibiteur de l’angiogenèse : vers une innovation dans le traitement de la rétinopathie proliférative (FIB-EYE)
Élisabeth Genot-Kramer. Bioingénierie tissulaire (Biotis). Bordeaux
+ Cell-Matrix Dynamics and Pathology. Faculty of Medicine and Health Sciences. Montreal (Canada)
Les pathologies de l’œil associées à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins entraînent la perte de la vision à plus ou moins long terme. Aujourd’hui, les anti-VEGF (facteur de croissance vasculaire) permettent de ralentir le processus pathologique. Une stratégie pour améliorer l’efficacité du traitement consisterait à neutraliser simultanément un autre acteur du processus pour conduire à une synergie des effets inhibiteurs. FIB-EYE propose d’étudier le mode d’action d’une molécule candidate qui pourrait cibler un acteur nouvellement identifié et ses interactions avec le VEGF. Ce gain d’efficacité permettrait d’espacer les injections thérapeutiques tout en limitant la perte d’acuité visuelle des patients.
Les macrophages, des senseurs systémiques et métaboliques et des centres de signalisation en développement et en homéostasie (Macmet)
Angela Giangrande. Institut de génétique biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC). Strasbourg
+ Metabolism and Development Lab. Institute for Stem Cell Science and Regenerative Medicine, DBT. Bangalore (Inde)
En étudiant notamment les nouvelles connexions en développement et métabolisme, le projet Macmet tentera de caractériser les interactions homéostatiques entre les macrophages et le reste de l’organisme. La pertinence des données acquises par une approche multidisciplinaire à une résolution sans précédent aidera à comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents des pathologies humaines liées aux macrophages altérés. Ce projet pourrait permettre d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques.
Antagonisme du récepteur minéralocorticoïde et calcification de la valve aortique dans les maladies rénales chroniques (Miravac-CKD)
Frédéric Jaisser. Centre de recherche des Cordeliers. Paris
+ Navarrabiomed instituto, Pamplona (Espagne)
La maladie rénale chronique (qui affecte 10 % de la population mondiale) cause la perte progressive de la fonction rénale et contribue largement aux maladies cardiovasculaires. Miravac-CKD propose de rassembler des données cliniques, précliniques et translationnelles, et de mesurer l’implication du genre, pour étayer l’intérêt thérapeutique de l’antagonisme du récepteur minéralocorticoïde dans la calcification des valves aortiques associées à cette maladie.
Identifier les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées contre la mutation KrasG12C dans le cancer du poumon. (CanKras)
Antonio Maraver Molina. Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM)
+ Oncología Torácica y Clínico-Traslacional. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre. Madrid (Espagne)
L’un des principaux facteurs oncogènes dans le développement du cancer du poumon à petites cellules, le gène KRAS, mute chez environ un tiers des patients. Son variant G12C est le plus fréquent. Avec ce projet, les chercheurs exploreront de nouveaux traitements pour augmenter l’efficacité des thérapies ciblées KRASG12C en mettant l’accent sur la co-inhibition de voies pertinentes trouvées au cours du projet.
Élaboration de mesures préventives contre l’ulcère de Buruli via une approche globale (Prevent-BU)
Estelle Marion. Immunologie et nouveaux concepts en immunothérapie (Incit). Nantes
+ Centre de formation et de recherche en environnement pour le développement durable (Cifred). Université d’Abomey-Calavi (Bénin)
L’ulcère de Buruli, ou infection à Mycobacterium ulcerans, est une maladie tropicale négligée majoritairement diagnostiquée en Afrique de l’Ouest et centrale. Elle provoque des ulcérations cutanées massives, principalement chez des enfants de moins de quinze ans. La bactérie a un réservoir environnemental aquatique. Deux études exploratoires ont déjà démontré que l’utilisation de forages permet de diminuer le risque de contamination alors que la bordure des zones inondables était un lieu à risque. Prevent-BU cherche à identifier les facteurs géographiques et anthropiques afin d’élaborer des stratégies préventives adaptées aux populations.
L’analyse du transcriptome sur cellule unique pour décortiquer les interactions hôte-pathogène permettant de prédire le devenir d’une infection palustre (MalariaOmics)
Sandrine Marquet. Théories et approches de la complexité génomique (TAGC). Marseille
+ Centre Pasteur du Cameroun. Yaoundé (Cameroun)
Si le paludisme tue un demi-million d’enfants par an, la plupart des infections à Plasmodium falciparum demeurent asymptomatiques. MalariaOmics tentera d’expliquer cette variabilité interindividuelle grâce à une nouvelle cohorte et grâce au séquençage de cellule unique de transcriptome. Ce projet entend ainsi déchiffrer la variation antigénique du parasite et la réponse immunitaire de l’hôte.
Interactions entre épilepsie et fragmentation du sommeil : une étude stéréo-électro-encéphalographique (Épisleep)
Laure Peter-Derex. Centre de recherche en neurosciences de Lyon.
+ Pr Birgit Frauscher, Anphy Lab, McGill University, Montreal Neurological Institute (Canada)
Épisleep propose d’étudier l’interaction entre micro-éveils et activité épileptiques. Nous étudierons l’impact de l’activité épileptique sur la fragmentation du sommeil en comparant le sommeil lors des nuits à forte et à faible activité épileptique. Nous quantifierons également l’impact de micro-éveils induits sur l’activité épileptique. La perception subjective du sommeil sera aussi évaluée (qualité du sommeil, souvenirs de rêves). En rendant plus systématique l’exploration du sommeil chez les patients et le traitement de l’activité épileptique nocturne, même en l’absence de crise, Épisleep pourrait changer la prise en charge de l’épilepsie.
Auto-anticorps contre les protéines du complément : rôle dans la dérégulation immunitaire et les lésions rénales dans la néphrite lupique (AutoCompLN)
Lubka Roumenina. Centre de recherche des Cordeliers. Paris
+ Department of Nephrology, Medical University Sofia. Sofia (Bulgarie) + Department of Biochemistry, Molecular Medicine and Nutrigenomics, Medical University Varna. Varna (Bulgarie)
Par la combinaison de l’imagerie multiplexée, de la transcriptomique spatiale sur biopsie rénale, et la caractérisation fonctionnelle des auto-anticorps contre les protéines de complément, AutoCompLN tentera d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la néphrite lupique. Si certains des auto-anticorps étudiés s’avèrent plus efficaces que les marqueurs actuellement utilisés (pour évaluer l’activité, prédire les poussées ou les formes sévères de la maladie), la méthodologie de détection sera facilement applicable dans les laboratoires de diagnostic. Elle améliorera ainsi la prise en charge des patients.
Comprendre la physiopathologie moléculaire de l’hépatite delta et du carcinome hépatocellulaire d’origine virale (HepDeltaMongolia)
Fabien Zoulim. Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL)
+ Liver Center, Onom Foundation. Ulaanbaatar (Mongolie)
L’hépatite Delta aggrave le pronostiC des hépatites B et augmente le risque de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC – 3e cancer le plus meurtrier dans le monde). La Mongolie est particulièrement touchée par ces hépatites virales et par le cancer du foie. HepDeltaMongolia (HDM) entend renforcer la coopération avec le Mongolian Liver Center. Elle permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires du CHC viro-induit, et d’améliorer les outils diagnostiques et pronostiques pour traiter l’hépatite Delta endémique en Mongolie. HDM reposera sur l’accès à des registres cliniques et à des échantillons biologiques uniques. Ils permettront de répondre aux questions fondamentales nécessaires à l’optimisation des traitements de l’hépatite Delta et à la prévention du CHC dans un contexte de ressources limitées. HDM contribuera également à développer la recherche fondamentale sur les hépatites virales en Mongolie.
Lauréats des tremplins internationaux / First step
Évaluation de l’exposome professionnel des travailleurs : une approche « vie entière » (Workexposome)
Christine Barul. Institut de recherche en santé environnement et travail (Irset). Rennes
+ Hôpital de Pointe-à-Pitre
L’objectif principal du projet Workexposome est d’examiner l’exposome professionnel des agriculteurs, des travailleurs du secteur du bâtiment et des travaux publics, et celui des cols blancs. Les résultats engendrés par le projet permettront de mieux connaître l’environnement professionnel de ces travailleurs et fourniront des informations utiles à la mise en place de mesures préventives destinées à réduire la charge de morbidité liée au travail.
Études des adaptations métaboliques entraînant la résistance aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : un focus sur la voie de synthèse (Ametari)
Mickaël Cerezo. Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M). Nice
+ West China Hospital Thoracic Cancer Institute/Sichuan University. Chengdu (Chine)
La synthèse accrue d’arginine dans les cellules qui résistent à l’immunité antitumorale induit le développement d’un programme traductionnel spécifique. Ametari analysera comment ces altérations métaboliques participent à la résistance à l’immunothérapie et si elles peuvent constituer de nouveaux biomarqueurs ou de nouvelles cibles pour contrecarrer cette résistance.
Développement d’une approche biomimétique multi-échelle pour la création de tissu musculaire squelettique dérivé de cellules souches (Myomat)
Jean-Baptiste Dupont. Recherche translationnelle en thérapie génique (TaRGet). Nantes
+ Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine (ISCRM). Seattle (États-Unis)
Myomat cherche à optimiser un protocole de maturation d’organoïdes musculaires squelettiques dérivés de cellules souche à l’aide d’un ensemble de facteurs physico-chimiques. Les chercheurs entendent ainsi accélérer le développement de ces nouveaux modèles ainsi que la découverte de thérapies plus sûres et plus efficaces contre les maladies musculaires héréditaires, et contre d’autres plus répandues comme la sarcopénie, les sarcomes ou la cachéxie.
Caractérisation épigénomique de cellules musculaires lisses épicardiale et coronaires différenciées in vitro (Épicor)
Adrien George. Centre de recherche cardiovasculaire (Parcc). Paris
+ Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute. Cambridge (Royaume-Uni)
L’identification des variants génétiques et la compréhension des mécanismes de régulation dans les cellules musculaires lisses (CML) artérielles permet d’améliorer le diagnostique et le traitement de maladies vasculaires telles que la dysplasie fibromusculaire et la dissection spontanée de l’artère coronaire qui touchent particulièrement les femmes. Épicor propose ainsi de caractériser les CML coronaires obtenues au niveau épigénomique et d’analyser les éléments régulateurs associés à ces maladies.
Modélisation des infections virales respiratoires à l’aide d’une technologie de poumon sur puce adaptée aux espèces de chauve-souris. (Batooc)
Alexandre Grassart. Centre d’immunité et d’infection de Lille (Ciil)
+ Institut Pasteur of Shanghai/Chinese Academy of Sciences. Shanghai (Chine)
Batooc propose de modéliser un poumon biomimétique (organe sur puce) d’origine chauve-souris. Ce modèle permettra d’étudier les infections virales (interactions hôte-pathogène) et d’étudier les mécanismes sous-jacents menant à l’émergence de maladies zoonotiques. À terme, Batooc pourrait ouvrir de nouvelles voies pour des traitements médicamenteux et le diagnostic des maladies infectieuses.
Spécification cardiaque dans des contextes de maladies cardiaques congénitales liées à NOTCH1 grâce au modèle in vitro de gastruloïdes (Notched CHD)
Fabienne Lescroart. Centre de génétique médicale de Marseille
+ University Institute of Medical Genetics, University of Oldenburg (Allemagne)
La tétralogie de Fallot est une anomalie du développement cardiaque présente lors d’une naissance sur 4 000 environ. Des variants du gène Notch exprimés dans les progéniteurs cardiaques (briques nécessaires à la construction du cœur) sont associés à cette anomalie. Le projet Notched CHD cherche à comprendre les mécanismes à l’origine de ces défauts de développement, notamment les contributions aux différents lignages cardiaques. Cette meilleure compréhension aidera à améliorer le conseil génétique pour les patients.
Comprendre le vieillissement du réseau vasculaire cérébral à l’aide du modèle du poisson zèbre (Brainvasculage)
Guy Malkinson. Centre interdisciplinaire de recherche en biologie du Collège de France. Paris
+ Tissue Repair & Immunity in Ageing (TRIA) – Université de Sheffield (Royaume-Uni)
Plusieurs paramètres vasculaires changent au cours du vieillissement, marquant une évolution progressive de la structure et de la fonction affectant l’efficacité vasculaire. Pour la première fois, Brainvasculage compte utiliser un modèle poisson zèbre pour étudier le vieillissement du réseau vasculaire cérébral. Les chercheurs observeront les changements morphologiques, le paysage moléculaire et les conséquences fonctionnelles pour trouver de nouvelles cibles associées au vieillissement.
CYP2E1 dans la progression des stéatopathies métaboliques (Micy)
Julie Massart. Nutrition métabolismes et cancer. Rennes
+ Department of Biochemistry & Molecular Biology – Medical University of South Carolina (États-Unis).
L’enzyme CYP2E1 (impliquée dans le métabolisme des xénobiotiques) pourrait être étroitement liée au processus pathologique de maladies métaboliques favorisées par la prévalence croissante de l’obésité (telles que le diabète de type 2 et les stéatopathies hépatiques métaboliques non alcooliques – NAFLD). Le projet Micy vise à explorer le rôle du CYP2E1 dans la physiopathologie de la NAFLD en identifiant les mécanismes moléculaires impliqués dans son induction et les conséquences hépatiques sur la résistance à l’insuline et la progression vers la stéatohépatite non alcoolique.
La BER pour éliminer la senescence et cibler les effets génotoxiques lié à l’âge (Bestage)
Hervé Menoni. Institut pour l’avancée des biosciences. Grenoble
+ Division Biomedical Genetics, University Medical Center Utrecht (Pays-Bas)
Bestage étudie comment le déficit, ou le déséquilibre, de la réparation des cassures simple brins et des lésions d’oxydations de l’ADN (SSBR-BER) pourrait être à l’origine d’un type particulier de senescence cellulaire. Comprendre les mécanismes à l’origine de ce phénomène permettrait de concevoir des composés à base de peptides pour contrer l’accumulation de dommages subis par l’ADN et interférer spécifiquement avec ces types de cellules sénescentes. Les bases d’outils permettant d’évaluer chez la souris le statut de réparation de l’ADN et la visualisation des lésions découleront de ce projet. Les résultats de Bestage pourront profiter aux patients qui souffrent de maladies héréditaires rares de type progeria et, par la suite, pourront bénéficier à la qualité de vie des personnes âgées sans maladie génétique héréditaire.
Déchiffrer le rôle de la méthylation et de la phosphorylation du récepteur aux glucocorticoides dans la résistance à la chimiothérapie dans les cancers du sein triple négatifs (Rephorme)
Coralie Poulard-Diao. Centre de recherche en cancérologie de Lyon
+ Institut de recherche sur le cancer de l’Université de Sherbrooke (Canada)
Les glucocorticoïdes synthétiques (GCs) sont utilisés en routine pour limiter les effets indésirables des chimiothérapies contre les tumeurs mammaires triples négatives (les plus agressives). Mais récemment, les GCs et leur récepteur aux glucocorticoïdes (GR) ont été impliqué dans la formation de métastases et dans la résistance à la chimiothérapie. Rephorme entend déchiffrer les mécanismes moléculaires associés aux effets délétères de GR tout en préservant les effets bénéfiques des GCs
Empreintes nanomécaniques des vésicules extracellulaires dans les maladies auto-immunes (Nanexo)
Lorena Redondo Morata. Centre d’infection et d’immunité de Lille (Ciil)
+ Biochemistry Research Institute of La Plata – National Scientific and Technical Research Council. La Plata (Argentine)
Les vésicules extracellulaires pourraient jouer un rôle dans la production d’auto-anticorps circulants et d’infiltrats tissulaires liés à l’autoréactivité des maladies auto-immunes. Nanexo compte étudier la caractérisation complète des propriétés mécaniques des vésicules extracellulaires par rapport à leur composition lipidique, notamment grâce à la microscopie à force atomique. La mise en œuvre de tests pour régler ou modifier les propriétés mécaniques des vésicules extracellulaires pourrait améliorer l’administration de médicaments. Elle pourrait également aider à établir les bases de marqueurs biophysiques et biochimiques des vésicules extracellulaires dans les maladies auto-immunes.
Hydrogels multi-échelles libérant de l’oxygène pour favoriser la vascularisation des tissus (Hydroxyvasc)
Maria Teresa Simon Yarza. Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle. Paris
+ Institut de Ciència Molecular. Valencia (Espagne)
Parmi les biomatériaux proposés pour la régénération tissulaire, les hydrogels 3D à base de polysaccharides imitent les caractéristiques des tissus mous pour réparer les tissus endommagés, mais l’absence de vascularisation fonctionnelle conduit à la mort cellulaire. En combinant les biomatériaux qui libèrent de l’oxygène avec des techniques de pré-vascularisation, Hydroxyvasc entend favoriser la viabilité cellulaire et l’intégration de la vascularisation formée in vitro avec le système de circulation de l’hôte. Pour cela, Hydroxyvasc propose de préparer de nano et de microparticules pour agir comme matériaux de libération d’oxygène dans des échafaudages d’hydrogel constitués de polysaccharides déjà utilisés par l’ingénierie tissulaire et la médecine régénérative.
