Dans un article publié dans Nature Structural and Molecular Biology, des chimistes du Laboratoire des biomolecules (CNRS/ ENS – PSL/Sorbonne Université), des biologistes du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CNRS/Aix Marseille Université/INSERM/Institut Paoli-Calmettes) et leurs collaborateurs, démontrent l’importance des régions désordonnées des protéines dans les mécanismes moléculaires qui conduisent à « recoller » l’ADN cassé.
Les protéines sont les chevilles ouvrières des organismes vivants. Ces macromolécules biologiques composées d’un enchaînement d’acides aminés adoptent un arrangement tridimensionnel, leur structure, qui leur permet d’assurer leur fonction biologique. La structure de chaque protéine est déterminée avant tout par la séquence d’acides aminés qui la composent et dont les propriétés physico-chimiques guident le repliement de la chaîne protéique sur elle-même. Si une grande partie des régions d’une protéine sont structurées en domaines repliés, d’autres sont désordonnées et restent flexibles à l’état natif. Ces régions désordonnées des protéines sont « invisibles » aux méthodes de caractérisation classiquement utilisées en biologie structurale comme la cristallographie aux rayons X ou la cryo-microscopie électronique. Pour contourner cet obstacle, les auteurs de cette étude ont utilisé la résonnance magnétique nucléaire (RMN) pour caractériser ces régions et en particulier leur rôle dans la réparation de l’ADN cassé.
Des chimistes du Laboratoire des biomolecules (CNRS/ ENS – PSL/Sorbonne Université), des biologistes du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CNRS/Aix Marseille Université/INSERM/Institut Paoli-Calmettes) et leurs collaborateurs se sont concentrés sur un groupe de protéines responsables de la réparation des cassures double brin de l’ADN par la voie dites « NHEJ ».* Cette voie majeure utilisées par les cellules humaines pour contrecarrer l’effet des radiations ionisantes comme celles utilisées en radiothérapie du cancer, ou l’effet des radicaux libres de l’oxygéne qui sont des sous-produits des réactions biochimiques qui se déroulent dans l’organisme et particulièrement dans les cellules du cerveau, ou encore lors des réarrangements des gènes codant pour les récepteurs d’antigènes responsables de la réponse immunitaire adaptative.
La RMN a permis dans cette étude de montrer que les régions désordonnées de trois protéines centrales de la voie NHEJ participent à une myriade d’interactions faibles et transitoires. Ensemble, toutes ces intéractions faibles forment un réseau robuste mais dynamique qui engendre la formation d’un compartiment autour de l’ADN fragmenté, littéralement un bioréacteur qui concentre localement les réactifs et accélère grandement la cinétique de la réparation.
Les nouvelles connaissances dévoilées par ces travaux, publiées dans la revue Nature Structural and Molecular Biology, vont permettrent de mieux comprendre comment la voie NHEJ protége l’intégrité du génome, avec des applications à longs termes en thérapie du cancer, de l’immunodéficience, et de la neurodégénérescence. Des applications potentielles dans les technologies d’édition du génome, par exemple pour corriger un géne défecteux responsable d’une maladie, sont aussi à envisager.
Contact chercheur
Mauro MODESTI
Cancer Research Center of Marseille
CNRS UMR7258 – Inserm UMR1068
Aix-Marseille Université U105
Institut Paoli-Calmettes
27 Boulevard Leï Roure CS30059
13273 Marseille Cedex 09
France
Mail : mauro.modesti@inserm.fr
