L’étude fonctionnelle de mutations des canaux sodiques Nav1.1 a permis d’identifier un nouveau mécanisme impliqué dans les encéphalopathies épileptiques extrêmement sévères du nourrisson : l’équipe de Massimo Mantegazza, DR Inserm à l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC – UCA/CNRS) a montré un gain de fonction modéré de ces canaux Nav1.1. Ces résultats ont permis aux neurologues l’utilisation de médicaments spécifiques bloqueurs des canaux sodiques qui sont déconseillés pour d’autres formes d’épilepsies causées par les mêmes canaux mais induisant une perte de fonction. Leur étude fonctionnelle a permis d’éclaircir le mécanisme pathologique et d’orienter la thérapie dans un cadre de médecine de précision.
Nous sommes tous conscients des nombreuses questions qui se posent lorsqu’une variante génétique pathogène est identifiée chez un individu. Nous pouvons imaginer les préoccupations du patient et, en particulier pour les cas pédiatriques, des parents et des proches. Après avoir découvert la cause probable de la pathologie, ils aimeraient en savoir plus sur la maladie et recevoir une thérapie efficace. Les médecins sont fréquemment confrontés à ce scénario et s’efforcent de proposer des approches de médecine de précision. L’étude de l’équipe de Massimo Mantegazza a permis non seulement de donner des informations importantes pour comprendre les mécanismes pathologiques de certaines encéphalopathies épileptiques et développementales (EED) très sévères du nourrisson mais aussi l’utilisation d’une thérapie ciblée.
Les canaux sodiques jouent un rôle prédominant dans l’excitabilité neuronale et le fonctionnement cérébral normal. Les canaux Nav1.1 codés par le gène SCN1A sont la cible de mutations génétiques responsables de différentes pathologies rares et sévères telles que le syndrome de Dravet, une encéphalopathie épileptique et développementale très grave. Outre les crises d’épilepsie les jeunes patients, chez lesquels le syndrome commence chez le nourrisson âgé de 6 mois à un an, présentent également des troubles cognitifs et autistiques ainsi qu’une ataxie. Plusieurs études ont mis en évidence que la perte de fonction des canaux Nav1.1 est responsable de ce syndrome et jusqu’à aujourd’hui aucune thérapie efficace ne peut être proposer aux patients. Par ailleurs, des mutations de canaux sodiques Nav1.1/SCN1A sont responsables d’une forme rare et sévère de migraine : la migraine hémiplégique de type 3. L’équipe a démontré dans des travaux précédents que les mutations responsables de cette pathologie induisent un gain de fonction des canaux Nav1.1 et donc une hyperexcitabilité neuronale.
Grace à une collaboration internationale, de nouvelles mutations du gène SCN1A ont été identifiées qui sont responsables d’EED plus graves que le syndrome de Dravet. Les patients sont atteints dès leurs premiers jours de vie avec des crises épileptiques sévères, troubles du mouvement hyperkinétiques, arthrogrypose, retard mental et mortalité élevée. Les chercheurs ont introduit les mutations identifiées dans le clone humain des canaux sodiques Nav1.1 et ils ont étudié leurs effets fonctionnels dans un système d’expression hétérologue. De façon surprenante, ils ont mis en évidence un gain de fonction des canaux sodiques qui est moins important que celui identifié pour les mutations responsables de la migraine hémiplégique de type 3. Cet effet est opposé à celui observé avec les mutations responsables du syndrome de Dravet qui induisent une perte de fonction. Cependant, si aucun traitement efficace n’est disponible pour le syndrome de Dravet, l’étude a permis d’identifier des médicaments bloqueurs des canaux sodiques déjà sur le marché qui ont un effet positif sur les jeunes patients atteints d’EED. Ainsi, les études fonctionnelles sont importantes non seulement pour clarifier les mécanismes pathologiques, mais aussi pour orienter la thérapie dans un cadre de médecine de précision.
Sandrine Cestèle est chercheuse CNRS au sein de l’équipe « Physiopathologie des canaux Na+ et de l’excitabilité neuronale » (www.ipmc.cnrs.fr/?page=mantegazza) dirigée par Massimo Mantegazza à l’Institute de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC, CNRS et Université Cote d’Azur, Valbonne Sophia Antipolis).
Source : Brunklaus A., (…), Mantegazza M. and Cestèle S. (2022) Gain-of-function SCN1A variants cause a spectrum of early onset epileptic encephalopathies that respond to sodium channel blocking therapies. Brain. https://doi.org/10.1093/brain/awac210
