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Au MMG, une recherche de pointe rendue accessible au plus grand nombre

Le laboratoire Marseille Medical Genetics (MMG – AMU/Inserm), basé sur le campus hospitalo-universitaire de la Timone, travaille en lien étroit avec le département de génétique médicale de l’AP-HM. Des chercheurs et jeunes chercheurs qui font avancer nos connaissances sur les maladies rares nous parlent de leurs projets et de leurs implications vers la société.

Paca et Corse
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Au travers de ses 4 départements, le MMG aborde des thématiques de recherche très variées, allant des maladies du système nerveux central, le système neuroendocrine à celles touchant le système nerveux périphérique, le muscle squelettique, mais aussi le développement cardiaque et le vieillissement accéléré. Toutes les équipes entretiennent des liens forts avec l’hôpital, notamment les services de génétique humaine, pédiatrie, cardiologie et neurologie.

Nous faisons une recherche qui part du lit du patient vers la paillasse du laboratoire et de la paillasse vers le lit du patient. 
Frédérique Magdinier
Future directrice de l’unité 
Manipulations laboratoire

Les équipes bénéficient de ressources biologiques et technologiques, telles que des échantillons de tissus de patients, des plateformes pour les études génomiques, la reprogrammation de cellules souches et la différenciation cellulaire et la microscopie. Ce qui leur permet d’améliorer les tests diagnostiques et augmenter leurs connaissances sur les mécanismes pathologiques à l’œuvre dans ces maladies.

Un des avantages de l’unité et de l’équipe que je dirige réside dans la diversité des parcours et des approches. J’ai été recruté par le CNRS dans cette unité sous la tutelle de l’Inserm et d’Aix ‑Marseille Université et je pense que cette mixité entre les chercheurs Inserm, spécialisés dans la recherche médicale, les chercheurs CNRS dont l’intérêt se porte sur la recherche fondamentale, mais aussi les enseignants-chercheurs d’AMU et les cliniciens nourrit et enrichit la recherche menée dans l’unité. 
Marc Bartoli
Responsable équipe Neuromyologie translationnelle

De nouveaux gènes impliqués dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Nathalie Bernard-Marissal

Parmi les projets scientifiques du MMG, le département Nerfs et Muscles s’intéresse à l’identification des gènes et au développement de traitements pour les maladies neuromusculaires héréditaires.

Au sein de ce département l’équipe Neuromyologie translationnelle travaille sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), actuellement incurable et qui touche en France 30 000 à 50 000 patients. Il s’agit d’une maladie qui atteint essentiellement les axones des neurones moteurs et sensitifs ainsi que la cellule de Schwann qui crée la gaine de la myéline entourant les axones. Ce projet vise à identifier de nouveaux gènes de la maladie, comprendre comment les mutations génétiques mènent à ces dysfonctionnements et à promouvoir des approches thérapeutiques. Nous nous intéressons notamment au gène FGD4, découvert par la DR Valérie Delague et dont les mutations entravent le bon fonctionnement de la cellule de Schwann et une démyélinisation des nerfs périphériques. L’équipe s’intéresse également à développer des approches de thérapies géniques pour la CMT, projet récemment financé par une ANRJCJC et mené par la postdoc Nathalie bernard-Marissal.

Une recherche translationnelle : la piste d’un traitement pour une maladie du muscle

Muscle sain avec marquage mettant en avant l’unité contractile.

Une autre maladie étudiée par l’équipe, nommée dystrophie des ceintures, affecte spécifiquement les muscles proximaux reliant les membres au tronc. Cette maladie génétique entrave la production de la protéine nommée dysferline. Cette protéine, retrouvée dans le muscle, joue le rôle d’une rustine capable de réparer les fibres musculaires des lésions qui apparaissent au cours de la vie. La dysferline, est plus efficace que la rustine de nos vélos, car elle est capable de repérer et réparer les lésions musculaires mais aussi de signaler qu’il est temps d’adapter la fibre musculaire à l’intensité des exercices et la préparer aux sollicitations. Les courbatures que nous ressentons après le sport sont le signe de cette réponse inflammatoire induite lors de la réparation des fibres musculaires.

Dans cette maladie génétique le gène DYSF qui code la dysferline est manquant. Les lésions musculaires ne sont ni ressenties, ni réparées. Au début cette maladie passe inaperçue, mais, généralement vers la fin de l’adolescence, la capacité de régénération finit par être dépassée par la réponse immunitaire chronique induite par l’élimination des fibres musculaires. C’est à ce moment qu’apparait la pathologie et que les patients commencent à perdre leurs capacités musculaires.

Océane Ballouhey et l’équipe du Dr. Bartoli 

L’équipe du Dr. Marc Bartoli a développé une preuve de concept pour développer une approche thérapeutique pour lutter contre cette maladie. Une jeune femme très sportive est venue consulter à cause d’une diminution de sa force musculaire. Le diagnostic est posé : elle souffre d’une maladie musculaire mais elle est très modérément affectée or les analyses génétiques confirment que chez elle les deux tiers du DYSF sont absents. L’équipe se lance alors sur le développement d’une séquence génétique réduite codant pour une dysferline plus courte, comme celle retrouvée chez la jeune femme, mais fonctionnelle. Dès lors des essais précliniques sur des modèles murins de la maladie génétique sont lancés. Les premiers essais menés par l’étudiante en thèse Océane Ballouhey sont concluants et l’équipe vise à les confirmer en évaluant cette approche thérapeutique sur un plus grand nombre de souris. Pour réaliser cela, un partenariat proposé par la SATT Sud-est, avec des industries pharmaceutiques est en cours.

Comprendre les maladies génétiques grâce à la biologie du développement

Fabienne Lescoart, CR Inserm

Fabienne Lescroart, CR Inserm, a obtenu, il y a un an et demi, un financement Atip-avenir afin de créer son équipe au sein du département Développement et Physiopathologie du Système Cardiovasculaire dirigé par Stéphane Zaffran. La thématique qu’elle aborde s’axe, en partie, sur le syndrome de Di George qui se caractérise par des malformations cardiaques et faciales, notamment, des muscles de la tête, qui sont présentes à la naissance. Les mécanismes de cette maladie sont encore mal connus, c’est pourquoi le Dr Fabienne Lescroart s’intéresse à comprendre les décisions guidant les cellules, dites progénitrices, à peine différenciées à devenir des cellules de muscles cardiaques ou de la tête. Pour cela, elle s’appuie sur des modèles murins mais aussi, depuis peu, sur des modèles in vitro de cellules souches embryonnaires formant des ébauches de cœur et de muscles de la tête. Cela lui permet de modéliser la pathologie et d’étudier les mécanismes du développement normal et pathologique de ces tissus.

Au cœur des maladies rares : des outils pour mieux comprendre

L’unité s’est équipée au fil des années de plateformes techniques de pointe. La plateforme de génomique et de bioinformatique a pour mission de générer et analyser de données de séquençage à haut début de l’ADN et de l’ARN. L’unité dispose également d’une plateforme de microscope avec des équipements qui servent à l’ensemble des équipes du laboratoire mais aussi pour des expérimentations externes. La plateforme de reprogrammation et différenciation génétique est également utilisée pour plusieurs projets abordés par les membres de l’unité.

Culture gastruloid
Culture gastruloid

Des partenariats pour aller plus loin

L’unité entretient des relations étroites avec des entreprises issues de l’industrie pharmaceutique ou des start-ups en biologie. Ces partenariats contribuent aux développements de traitements qui demandent des financements colossaux. Ils permettent aussi d’avancer sur les nouveautés en matière de diagnostic.

A côté de ces partenariats académiques et industriels, le MMG cultive des relations fortes avec les associations de patients. L’Association Française des Myopathies ou AFM Téléthon est la plus importante. Elle participe avec un projet stratégique au financement de plusieurs projets dans l’unité. L’unité entretient également des collaborations avec l’association du syndrome de Rett et participe à des groupes de recherche et d’intérêt pour d’autres pathologies 

Les collaborations avec les associations de patients sont ancrées dans notre culture. 
Frédérique Magdinier
Future directrice de l’unité

La vulgarisation scientifique comme mission

Un aspect marquant au MMG est l’implication de tous dans la transmission des connaissances scientifiques auprès du grand public. Le Rercherch’thon, créé à l’initiative de chercheurs du laboratoire, en est le parfait exemple. Il s’agit d’un événement qui a lieu le week-end du Téléthon : pendant deux jours, les chercheurs se relaient pour accueillir le public dans des lieux disséminés dans Marseille. Ils y expliquent leur recherche et montrent concrètement comment est utilisé l’argent du Téléthon. Des ateliers ludiques sont proposés au public selon leur niveaux de connaissances. L’association Tous Chercheurs est impliquée ainsi que les conseillères en génétique et les médecins du service de génétique humaine ou du centre de référence des maladies neuromusculaires.

L’ensemble des chercheurs de l’unité participe avec joie aux évènements de culture scientifique
Frédérique Magdinier
Future directrice de l’unité

En marge du Téléthon, les chercheurs de l’unité participent également à la diffusion de leurs recherches sur les maladies génétiques auprès des scolaires (écoles, collèges et lycées de la région). De plus, l’unité effectue des journées portes ouvertes pour le grand public ou dédiées aux associations de patients. De nombreux chercheurs interviennent en tant qu’enseignants dans les différentes filières de la faculté des sciences médicales et paramédicales de la Timone, et notamment dans le parcours génétique humaine du Master Biologie Santé.

On a toujours eu envie de transmettre nos avancées au grand public. Pour plusieurs raisons : parce que ce sont les citoyens qui financent la recherche publique et c’est une satisfaction personnelle de pouvoir montrer au public ce que nous faisons tous les jours et démontrer que notre recherche est utile. Et puis, on est heureux d’avoir créé des vocations chez des jeunes.
Marc Bartoli
Responsable équipe Neuromyologie translationnelle

Merci à Marc Bartoli, Nathalie Bernard-Marissal, Lucile Brun, Valérie Delague, Fabienne Lescroart, Frédérique Magdinier, Laurent Villard, Stéphane Zaffran pour leurs participations à cet article et la présentation de leurs recherches.

Vignette de l’article : ©Marc Bartoli

Crédit photos : ©Marc Bartoli