Claire Domon-Dell, chercheuse Inserm dans l’équipe Emergence des Cellules Souches & Initiation Tumorale (Stem Cell Emergence and Tumor Initiation-SMART) au laboratoire Interface Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie- IRFAC (Inserm), étudie la cause de l’émergence des leucémies lymphoïdes aiguës de type B (LAL‑B). L’équipe a identifié une très forte expression ectopique du gène CDX2 dans un sous-groupe de patients atteints de LAL‑B de mauvais pronostic. Cette surexpression est associée à deux microdélétions, dont une pourrait être impliquée dans la modification de la structure chromatinienne au niveau du locus de CDX2 et en conséquence dans l’activation de la transcription du gène. Ces résultats sont publiés dans Blood.
Quel était le contexte de vos recherches ?
A l’aide de deux modèles murins récemment développés, dont un au laboratoire IRFAC, l’induction de l’expression ectopique de CDX2 dans les cellules souches hématopoïétiques conduit au développement de leucémies myéloïdes aiguës, révélant la fonction oncogénique de Cdx2 dans le compartiment hématopoïétique (Vu et al, 2020 ; Galland et al, 2021).
Qu’avez-vous découvert ?
Dans notre article publié récemment dans Blood, nous avons mis en évidence un nouveau sous-groupe de patients adultes de LAL‑B (17 patients sur 727) qui présente un profil transcriptomique particulier. Ce cluster est caractérisé par une très forte expression du gène CDX2 (3 log de plus que dans les leucémies aiguës décrites précédemment). En plus de cette altération, une mutation et deux microdélétions ont été trouvées de manière récurrente : une mutation activatrice dans le gène codant le gène CXCR4, codant pour le récepteur de la cytokine CXCL12 largement impliquée dans la régulation de l’hématopoïèse*, une microdélétion en aval du gène CDX2 sur le chromosome 13 et une microdélétion dans le chromosome 17 . Cette dernière délétion conduit à la naissance d’un transcrit de fusion entre 2 gènes contigus : UBTF et ATXN7L3.permettant la synthèse d’une nouvelle protéine de fusion qui n’existe normalement pas, nommée UBTF-ATXN7L3.
Dans le but de disséquer les mécanismes qui conduisent à une si forte expression de CDX2, nous avons entrepris des études d’analyse de la structure chromosomique par différentes techniques telles que ATACseq, ChIPseq et 4C,. Nous avons montré que la microdélétion située en aval du gène CDX2 sur le chromosome 13 conduit à la dérégulation de CDX2 par un mécanisme d’altération de la conformation de la chromatine autour de CDX2, permettant le détournement d’enhancer. Cela met en lumière un nouveau mode de régulation de CDX2 dans ce sous-type de leucémie en particulier et suggère fortement que CDX2 joue un rôle oncogénique driver dans cette entité de leucémie.
Quelles vont être les prochaines étapes ?
Afin de prouver la fonction oncogénique de CDX2 et/ou UBTF-ATXN7L3 dans la leucémogenèse B, nous étudions actuellement de nouveaux modèles murins d’expression inductible dans les cellules lymphoïdes B. La co-expression de la protéine de fusion accompagnée et de CDX2 est-elle nécessaire pour l’émergence de la leucémie ? Ou la protéine de fusion seule est-elle suffisante ?
Notre projet permettra de déterminer l’importance de l’association unique de deux altérations génomiques, entrainant la dérégulation de CDX2 et la fusion UBTF-ATXN7L3 dans le processus de leucémogenèse chez l’humain et chez la souris, dont le rôle pourrait s’étendre au-delà du groupe de LAL- B identifié. Nous espérons à terme pouvoir développer des stratégies thérapeutiques en ciblant ce gène ou les voies responsables de son expression.
*hématopoïèse : processus par lequel des cellules souches hématopoïétiques primitives prolifèrent et se différencient en n’importe quel type de populations cellulaires.
Interview réalisée par Ammra Tan
Consultez l’article publié : https://doi.org/10.1182/blood.2021014723
