La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) est principalement associée à un remaniement chromosomique impliquant les éléments D4Z4 sur le chromosome 4 (locus 4q35). Dans la majorité des cas (FSHD1), les patients présentent une contraction du nombre de ces répétitions. Une proportion plus faible de patients (FSHD2) est porteuse d’une mutation du gène SMCHD1, responsable d’une dérégulation épigénétique de cette même région chromosomique. Cependant, 1 à 2 % des patients présentant un tableau clinique compatible avec une FSHD restent sans diagnostic moléculaire. L’équipe de Frédérique Magdinier au Centre génétique médicale de Marseille (MMG – amU/Inserm), en collaboration avec le Service de Génétique Moléculaire de l’AP-HM a rapporté dès 2017 l’existence de nouveaux remaniements de ce locus, posant la question de leur implication dans la survenue de la maladie.
Grâce aux progrès récents de la génétique moléculaire et en particulier le séquençage de longs fragments par la technique développée par Oxford Nanopore technology, nous avons caractérisé ces remaniements à l’échelle du nucléotide. Cette approche a permis de caractériser avec une très grande précision l’architecture de ces régions ainsi que leurs profils de méthylation. Les résultats montrent que certains allèles du chromosome 4 résultent de recombinaisons intrachromosomiques anormales impliquant les répétitions D4Z4 et des séquences subtélomériques voisines. L’étude souligne que ces variants structuraux complexes ne sont généralement pas détectés par les méthodes diagnostiques conventionnelles et nécessitent des analyses moléculaires approfondies pour être identifiés. Leur interprétation requiert également la prise en compte de caractéristiques cliniques associées à la FSHD et ont permis de conclure que ces réarrangements pourraient constituer une cause pathogène de la maladie chez des patients qui ne sont pas porteurs des altérations génétiques caractéristiques de la FSHD1 ou de la FSHD2.
Ces travaux mettent ainsi en évidence l’importance d’une caractérisation génétique et épigénétique détaillée pour améliorer le diagnostic, et la prise en charge des patients présentant une suspicion clinique de FSHD mais un profil moléculaire atypique.
L’article décrivant ces résultats a été publié dans le journal Brain (https://doi.org/10.1093/brain/awag029) et accompagné d’un commentaire scientifique (https://doi.org/10.1093/brain/awag116)