Des chercheurs de l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Ircan – UniCa/CNRS/Inserm) ont découvert que la reprogrammation épigénétique à 4 facteurs (4F) permettait de produire des lignées d’iPS, qui sont désormais largement utilisées en médecine régénérative. La possibilité de reprogrammer directement des cellules somatiques en lignées iPS présentant des caractéristiques de totipotence – des cellules qui peuvent donner naissance non seulement à l’embryon, mais aussi à des tissus extra-embryonnaires tels que le placenta – n’a toutefois pas encore été envisagée. Outre la reprogrammation in vitro, il a été démontré que l’induction transitoire de 4F in vivo pouvait améliorer de manière significative l’état des tissus âgés. Son impact sur le rajeunissement pourrait cependant être sensiblement atténué dans les tissus complètement vieillis en raison de profonds changements dans l’épigénome des cellules âgées, d’une inflammation chronique persistante, d’une fibrose profonde des tissus ainsi que d’une accumulation incessante de cellules sénescentes qui sont parmi les principaux moteurs de la détérioration tissulaire induite par le vieillissement. Dans notre étude, nous avons donc cherché à étudier l’impact des cellules sénescentes p16High sur la reprogrammation des iPS in vitro et sur le rajeunissement in vivo.
La dernière génération de modèles génétiques de souris, dont celui développé dans notre laboratoire à l’IRCAN, nous a permis d’étudier le rôle et l’importance biologique des cellules sénescentes p16High avec une précision exceptionnelle. En utilisant ces modèles ainsi que des concentrations bien adaptées de médicaments capables d’éliminer sélectivement les cellules sénescentes, les senolitycs, afin d’éviter toute toxicité potentielle, nous avons découvert que l’élimination des cellules sénescentes p16High permettait d’établir des lignées iPS présentant les caractéristiques de la totipotence expérimentale confirmées par leur contribution à de nombreux types de cellules embryonnaires et extra-embryonnaires dans des embryons. In vivo, un effet additif positif similaire a été constaté lors de l’élimination des cellules sénescentes p16High et de la reprogrammation 4F partielle, y compris le maintien d’un réseau de vascularisation sanguine « jeune » en plus d’autres signes histophatologiques de rajeunissement du foie chez les souris âgées. Nos résultats indiquent que l’élimination des cellules sénescentes p16High améliore non seulement quantitativement et qualitativement la reprogrammation des cellules somatiques dans un état de totipotence, mais permet aux facteurs de reprogrammation d’induire une inversion au niveau de l’organe de plusieurs marqueurs du vieillissement.
La prochaine étape consistera à comprendre si une seule cellule iPS établie dans notre étude peut générer la souris entière ou si les cellules iPS humaines produites selon notre protocole peuvent générer un nombre suffisant de cellules pour être utilisées en médecine régénérative. En outre, notre protocole pourrait être utilisé pour étudier comment atténuer le processus de vieillissement et potentiellement prolonger la durée de vie.
Contact chercheur :
Dmitry Bulavin, DR Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Ircan – UniCa/CNRS/Inserm)
